昨天（3/23），台灣的生技股突然全面大漲，台灣的生物科技即將大有進展了嗎？

例如，過去5年來，台灣生技界宣傳得最成功的是「幹細胞」，那麼台灣的幹細胞公司過去5年來有哪些突破性產品或基礎研究成果？

這一篇是我二○○五年一月份發表在財訊的文章，那時的標題是「To be or Not to be」，後來也收入專書「生技魅影」，敘述我行醫生涯的一個慘痛教訓，及其影響到我對幹細胞治療的看法。四年過去了，我發現這篇文章竟然仍大致適用於目前的狀況。我稍精簡之，改名為「他的故事」。

他，三十六歲，慢性骨髓性白血病，是我在台大醫院早期骨髓移植病患之一。

一九八四年我完成的第一例台灣異體骨髓移植，病人也正是慢性骨髓性白血病，我們醫界通常簡稱為CML。這個病，一直到二○○一年，Gleevec上市之前，異體骨髓移植是病人完全治癒的唯一機會。因此，我們以骨髓移植成功治療CML的消息傳出，他就由台南北上，出現於我在台大醫院的門診，而他的妹妹與他白血球的「八字」（HLA）相合，於是他就列入我們的名單上。

骨髓移植最特殊的地方是，植入的骨髓本身就是免疫系統，與宿主的免疫系統會彼此抗拒，有百分之七、八十病人就出現植入骨髓對病人的排斥反應（GVHD），約三十％病人有致命之危險，植入之骨髓內的淋巴球會不斷攻擊病的肝、皮膚、腸、肺而導致病人器官衰竭或嚴重感染而致死，是骨髓移植失敗的最主要原因。

在一九七○年左右科學家們就知道淋巴球是引發GVHD的罪魁禍首。一九七五年，Cesar Milstein發展出單株抗體的技術（並因此與學生Georges Kohler共獲一九八四年諾貝爾獎），一九七九年，Ortho公司台籍科學家PC Kung（龔）發展出針對淋巴球的單株抗體OKT3，科學家們進一步證實作怪的是T淋巴球，也很振奮他們一直要找的「秘方」出現了，換句話說，理論上只要在骨髓抽出之後，先加入OKT3抗體，再加補體，數小時內就可以把T淋巴球完全殲滅，再將留下來的造血幹細胞輸給病人，那就應可以預防GVHD的產生了。

一九八二左右，在老鼠等的動物實驗證實這個「T淋巴球清除法」方法果然能有效預防GVHD的發生，於是大家開始計劃應用到人體上，那時「人體試驗」、「臨床試驗」的標準體制尚未如今日之嚴格，所以很快的有報告宣佈在人體試驗也成功了，GVHD的發生率、嚴重程度均大幅改善。移植界都很高興，雖然有少數病人出現植體失敗，輸進去的骨髓未能長出，但是普通骨髓移植偶爾也有這種現象，大家並未特別在意。

那時雖然資訊傳播沒有現在發達，沒有伊媚兒、沒有網路，且因為仍處戒嚴時期，訂閱國外醫學雜誌則又貴又慢，不過我還是訂閱了幾種重要刊物，也儘量出國開會，有一次為了了解治療GVHD新藥環孢靈的第一手資料去休士頓後，花掉了近三個月的薪水，但覺得非常值得，在在顯示我那時「技術昇級」、「不落人後」的狂熱。

他出現在我門診時，我覺得他是骨髓移植的最佳人選。就疾病而言，一○○％需要，因為是CML慢性期，所以身體狀況很好，而且他知識甚廣，容易溝通，唯一的問題是三十六歲的年齡，是我名單上最LKK的，而正巧在前不久，我有一位二十六歲的病人，因嚴重GVHD失敗，讓我心有餘悸。偏偏GVHD有一特性，病人或捐髓者年齡愈小，GVHD愈輕；反之，年齡愈大，淋巴球愈「老頑固」，不能接受他人，GVHD就愈嚴重。依國際骨髓移植登錄組織的統計，病人年齡每增加十歲，失敗率就增加百分之十，乃GVHD愈形嚴重之後果。近年來醫學的進步，五十歲左右的病人我們也可以接受了，但那時，面對三十六歲的他，就感受到GVHD的威脅。

「T細胞清除術」一發表，我覺得其過程其實不難，唯一的關鍵是看看是否能取得OKT3單株抗體，而正好我在成大一位教授朋友有培養及純化OKT3抗體的能力，他聽說是為了救人，竟然樂意為我加工製造而且免費贈送，而補體則可以買到，無菌操作系統及技術也沒有問題。看起來萬事俱備，連東風都不欠，於是我與他討論，是否要試試看。

他馬上一口答應了。於是我們開始一步一步進行，OKT3是很貴的，檢驗用的試劑一瓶就要好幾千元，要用在臨床治療上這費用簡直是天文數字，以現在二十年後的眼光來看，直接用實驗室產品去做治療是匪夷所思的，但以當時心情來看，則是上天賜與的好機會，因此不但我很熱衷，他也非常高興。

那時，我正帶著幾位醫技系學生及助理在實驗室中試圖建立骨髓細胞純化及冰凍之技術平台（就是現在臍帶血庫所用的技術，但我們面對的是一千CC的骨髓，而不是一○○CC的臍帶血。）以原有的基礎去進行「T細胞清除術」，其實不難，最重要的是要做到（一）在約九到十二小時的骨髓處理過程中保持無菌，不被污染；（二）造血細胞不受魚池之殃，不論質（功能）或量（數目）均不可有所損傷。

臨床醫師的困難是實驗工作只能在晚上進行，好幾次在午夜，我用計程車輪流送三位學生及助理回家。經過二、三個月的反覆操練，我們覺得有把握了，於是他住進了骨髓移植無菌室。捧著自他妹妹抽出的一公升骨髓，我們戰戰兢兢以慢工出細活的精神去操作每一步驟，等開始打入病人身上時，竟然已是不知東方之既白。

通常在植入骨髓之後，造血細胞就開始在新環境中茁壯，大約三、四個月，血液中的白血球就可恢復到正常的三至五成，大約在第四至六個月左右會出現，然而三週過去了，四週過去了，病人的血液始終掛零，骨髓檢查發現病人骨髓空空如也，換句話說，我們打進去的造血細胞，雖然質量俱佳，但是似乎被病人殘存的免疫系統給消滅了！

在第四十二天，我們只好再自她妹妹身上再抽一次骨髓，這次則原封不動，全部打入，希望白血球能早早生出來，但因為他在第二次骨髓移植之前已出現感染，元氣已大傷，到了第八十三天，他溘然長逝。

即使到了二十年後的今天，我對他仍然充滿了愧咎。我雖不殺伯仁，伯仁因我而死，雖然他的家人對我並無怨言，雖然理論上來說我也似乎沒有做錯什麼，但我覺得我像一位紙上談兵的將軍，把兵士們帶到敵人佈置好的口袋陷阱∣一個動物實驗無法套用於人體試驗的科學陷阱。

像這樣在「T細胞清除術後」，有五～十％病人，捐贈者骨髓會無法長出而直接威脅到生命的問題，國外在動物實驗中並未能觀察到這個現象；而在醫界初試用於病人時，人數尚未累積到一定程度時，也無法看出有此缺點，等醫學界發現在統計上確有意義時，全球各地已有不少病人因而失敗，我們這位病人也是其中之一。

一直要到他過世幾個月後，在一次骨髓移植國際會議上，才正式發佈這樣的結論，我非常清楚記得作此報告的羅拔‧蓋爾（Robert Gale）教授也特別用一張幻燈片，上面只有五個字「Men Propose，while God Decides」，言下不勝唏噓，我坐在台下尤其感慨萬千。這句話如果翻出中文就是「千算萬算，不如老天一算」。（補：承潘震澤教授指正，應該是「While Man proposes, but God disposes」，請見回應第一則。）

後來陸陸續續的研究顯示，老鼠骨髓幹細胞在骨髓大環境的生理機制與人不同，老鼠的骨髓幹細胞與T淋巴球與骨髓其他細胞的「細胞間相互反應」（cell to cell interaction）與人類的系統比較，有許多迥異之處。所以同樣的實驗模式，在老鼠觀察到的實驗成果，在人類有可能大相逕庭！有時在小動物（囓齒類）有效的藥物或治療方法，在大動物（靈長類）並沒有效，所以動物實驗的結果不一定適用於人體。也因為如此，生醫研究界必須有「靈長類中心」的建立。

「T細胞清除」的故事還沒有結束。一、二年後，醫師們更發現到：接受此法的病人在骨髓移植後，白血病復發的百分比會增加，而更特別以CML為最。這又是另一個在動物實驗中沒有觀察到的現象！原因是：在動物實驗中使用的老鼠不是有白血病的老鼠，因為原先之設計只是為了觀察對GVHD的影響而已，根本沒有想到白血病復發的問題；另外，即使用了白血病老鼠，老鼠的壽命短，所以根本等不到復發，老鼠就已經先行自然老死了。

經過八○年代經驗的累積與血淚的洗禮，科學界在人體試驗，特別是細胞治療上更加謹慎。IRB（人體試驗委員會）的建構與執行機制，也愈臻完善。但人體與生物界實在太奇妙，專家們再小心，也不能完成避開一些未知的陷阱。

九十年代基因治療的嚐試，再度讓科學家跌了一大跤，而且摔得更重。大家對基因治療本寄予厚望，豈料先是治療效果不如預期，繼而接受治療的病患有不少人出現急性血癌，原來是病毒載體出了問題，這些，也是在自動物實驗的結果中所難以逆料的。有遠見的科學界大老，DNA發現者Watson在領導舉世注目的「基因體計畫」，就明定五％的預算來研究這些新科技在倫理、法律與社會的影響（ELSI）。

二十一世紀，風水輪流轉，走紅的是細胞治療。不管是胚胎幹細胞與成體幹細胞（以骨髓與臍帶血內之幹細胞為主），學界期待無限，商界更是大炒特炒。有時我會迷惘，在這些科技的競逐中，到底是商業利益的誘因多，還是救人濟世的情懷多？這樣的思維，也是電子工業與醫療研究一個很大不同之處。

最近報刊屢次刊出成體幹細胞的臨床創新應用，例如南韓宣佈把臍帶血幹細胞打入脊髓，讓躺了十年的病人可以學習站起來，土耳其宣布把骨髓幹細胞打入中風病人的腦血管，可以加速恢復（這些都是單例病例報告），葡萄牙以鼻息肉神經幹細胞運用於病人身上，而在醫學雜誌上發表第一篇以成體幹細胞治療心絞痛的，是香港，第一篇治療心臟衰竭的是巴西。許多人或會想，怎麼這些原來似乎不特別突出的國家現在突然一舉超越美、歐、日本了？

其實這些技術一點都不困難，甚至比當年的「T細胞清除術」都要簡單多。所以真正的理由是，醫學傳統先進國家都有很嚴格的臨床試驗規定，大部分的醫學研究人員也有共識維持較高的生物醫學倫理標準：在實驗研究未能深入了解作用機轉之前，在動物實驗未有明確結果之前，不遽下定論，也不輕易進入人體試驗；而一旦進入臨床試驗，要求的一定是精密設計的Protocol，需隨機、對照，甚至雙盲，要大規模、多中心取樣，深入的統計分析，這樣才經得起考驗，才能判定這個新療法的價值。

而成體幹細胞在這方面確實尚未成熟。例如，骨髓細胞打入心臟之後，命運如何，是否真正分化成心臟細胞，迄未有明證。而各種大小動物、哺乳類及非哺乳類動物實驗的結果，也不太一致，再加上動物實驗的結果也不一定可以套用在人身上，所以傳統的醫學先進國家駐足不前，他們非不能也，是不為也。反而南韓、巴西、土耳其等初生之犢不畏虎，屢傳捷報。他們認為幹細胞臨床試驗可以在「知其然而不知所以然」下進行；換句話說，不必等所有機轉都搞清楚了再開始進入人體階段。但也有許多學者不以為然。他們提出嚴厲質疑，「床邊運用可走在板凳研究之前？」認為應該循序漸進，一步一腳印，有充分證據，才能走入下一步。