《基因組圖譜解密》

Cracking the Genome

戴維斯（Kevin Davis）著

潘震澤譯 時報出版 2001

        二十世紀末科學界最轟動的大事，大概要算二○○○年的六月二十六日，由美國總統柯林頓及英國首相布萊爾以衛星連線共同宣佈：人類基因組計畫的提前完成。這項工作被推崇為：「我們得知了上帝創造生命的語言」及「二十一世紀第一件最偉大的科技勝利」。在這些華而不實的話語後頭，科學家究竟成就了什麼了不起的事呢？

事實上自一九九○年起整整十年間，有關人類基因組計畫的新聞，就不斷佔去了報章雜誌的頭條。一開始是許多反對的聲音，認為這項工作既花錢又沒有什麼意義；接著是許多疾病相關基因的發現，使得大眾對此計畫寄予厚望；再來是基因專利權的爭議，又將計畫染上些許銅臭味。

相關的新聞報導中，有好幾個人名不斷地出現，像是發現 DNA 結構的諾貝爾獎得主華生（James Watson），於一九八九年接下美國人類基因組計畫的總主持人一職，然後又在一九九二年與國家衛生院院長鬧翻辭職；華生的繼任者柯林斯（Francis Collins）也是媒體寵兒，他身穿皮夾克與夜鷹機車合影的相片，登在《時代》雜誌上，顛覆了傳統科學家的形象。

接著是另一位原本沒沒無聞的科學家凡特（Craig Venter），先後成立了兩家私人公司，以創新的研究方法及先進的電腦軟硬體，創造了許多「第一」的新聞。其中最驚人的是凡特於一九九八年宣稱，他將以私人公司之力，比由美、英、德、法、日等國一流基因組中心所組成的國際聯盟，還要提前好幾年時間，就完成人類全部DNA序列的定序工作。最後就是二○○○年的六月，由政治人物宣佈該計畫的完成。

        除了外電報導之外，有關基因組的國產新聞，也一樣熱鬧滾滾。先是由陽明大學及台北榮總所組成的團隊，將第四號染色體上千萬鹼基的序列給決定的消息，風光地登上了報紙的頭條。接著是中央研究院的李遠哲院長帶頭要求政府撥款數十億經費，成立國家基因體中心的消息，亦不遑多讓，一再見報。根據李院長的說法，這項工作是「今天不做，明天就會後悔」的事。究竟人類的基因組有何德何能，值得我們如此重視呢？

任何科學研究都有其歷史淵源，鮮少無中生有，人類基因組計畫亦然。如今該計畫已宣告完成，並進入所謂「後基因組時代」，我們不妨回首百年來遺傳學的發展，對於上述問題，庶幾有所了解。

從孟德爾到摩根

            「龍生龍，鳳生鳳，老鼠生的兒子會打洞。」中國人對於遺傳的觀念，一向深信不疑，不但認為「虎父無犬子」，同時尋求改善「品種」的努力，也深植人心。話雖如此，「將相本無種」、「歹竹生好筍」等激勵上進的說法及實例，亦所在多有，因此不免讓人尋思：先天體質與後天環境究竟何者為重？人是否必然受到遺傳的限制，難以突破？還是功不唐捐，努力必有所成？再者，某些家族成員天生受惡疾所苦，英年早逝；有些則中年以後多慢性疾病，難以終老；還有的則鮮有病痛，活至耄耋之年；這些究竟是生活習慣造成，還是遺傳使然？

            遺傳的問題，雖然常是一般人茶餘飯後的話題，但真正以科學方法將遺傳性狀在親子間分布，加以仔細記錄研究的，首推十九世紀後葉的孟德爾（Gregor Johann Mendel, 1822–1884）。孟德爾以豌豆的顏色及形狀等外在表徵為觀察對象，得出了兩大定律：第一是配子（精子及卵子）形成時，來自父母的對偶基因會各自分離到其中一個配子（以減數分裂形成單套體）；而受精時，兩個單套的配子結合，又再形成雙套體。對偶基因有顯性與隱性之分，因此遺傳性狀也有所謂的基因型與表現型的分別。至於孟德爾的第二定律，則是指配子形成時，各種不同對偶基因的分離是獨立的（前提是這些基因位於不同的染色體上）。

            以後見之明來看孟德爾的發現，不單失之過簡，裡頭也多有運氣成分，但孟德爾定律卻是現代遺傳學的發軔與根本。孟德爾於一八六六年發表了他的發現，但卻遭到忽視，直至一九○○年，才同時由三位不同國家的植物學家給重新發掘出來，二十世紀也正式進入了遺傳學的世紀。遺傳學（genetics）一詞由英國劍橋大學的動物學家貝特森（William Bateson, 1861 – 1926）於一九○六年所訂，貝特森也是孟德爾理論的積極鼓吹者；而基因（gene）一詞，則是一九○九年由丹麥植物生理及遺傳學家約翰森（Wilhelm Ludvig Johannsen, 1857–1927）所訂。

            第一位以遺傳學研究獲得諾貝爾獎肯定的，是一八六六年出生的摩根（Thomas Hunt Morgan, 1866–1945，孟德爾發表遺傳理論的同一年），於一九三三年以研究果蠅的遺傳得獎，他也是第一位獲得諾貝爾生理醫學獎的美國人。一如當初孟德爾的豌豆研究，摩根和哥倫比亞大學一群優秀的學生以果蠅的各種外形為對象，確定了遺傳物質（基因）是由位於細胞核內的染色體所攜帶，同時他們也建立了有史以來第一份染色體上基因相關位置的圖譜。

遺傳物質 DNA

            摩根的研究雖然確立了染色體在遺傳上的重要性，但遺傳物質究竟為何，卻未有定論；那是因為染色體的構造裡，蛋白質及核酸各佔了一半，甚至當時主張蛋白質是遺傳物質者，還佔多數。直到一九四三年，洛克斐勒大學的艾佛瑞（Oswald Theodore Avery, 1877–1955）根據十五年前英國的格里菲斯（Frederick Griffith, 1879–1941）所發現的細菌轉型現象作進一步的研究，證實了造成細菌性狀改變的物質，是去氧核糖核酸（DNA），而非蛋白質。接下來的十年間，各方的科學家便致力於解開 DNA 的結構，最終由華生及克里克（Francis Crick, 1916–2004）拔得頭籌，於一九五三年解開了 DNA 雙螺旋結構的奧秘。

            自一九五三年迄今，古典的遺傳學研究大部分已為現代的分子生物學所取代。以往抽象的基因，不但可化約成特定的 DNA 序列，以及真正執行功能的基因產物——蛋白質，同時各個基因在染色體上的位置，也可以逐步標定。在實驗動物身上，研究人員更可以進行基因轉殖或基因剔除等工作，藉由操弄特定基因，以確定其生理作用。但問題是這樣的做法，對於研究人類的基因來說，卻是力有未迨。一方面是人類基因組的龐大與複雜，使得找尋任何未知基因的工作曠日費時；再來，則是操弄人類基因所面臨的道德問題。

人類每個體細胞都擁有二十三對染色體，裡頭的 DNA 由超過三十億個鹼基字母所組成，就算扣除大量功能不明的所謂「垃圾」DNA，裡頭帶了約三萬個基因，一半以上身分仍然未明。因此自一九八○年中葉起，就不斷有科學家提出將整個人類基因組給定序的想法，希望能一舉解決基因定位的漫長繁瑣過程。如果成功的話，不單所有人類基因的數目、位置，以及構造，都將為人所知，同時科學家也將能夠逐漸了解未知基因功能，甚至予以改造。這種偷窺天機的誘惑，就算是堅決反對「基因決定論」人士的內心深處，只怕也免不了有幾分好奇：究竟號稱萬物之靈的人類，有幾分是基因，又有幾分不是基因，可以決定的？

人類基因組計畫與本書內容簡介

《基因組圖譜解密》一書，即是以近十年來人類基因組定序工作的始末為經，百年來遺傳學的發展為緯，交織而成的精采報導。本書作者戴維斯本是遺傳學家，一九九○年加入著名的《自然》雜誌擔任編輯，九二年並成為新創刊的《自然遺傳學》主編。由於所學及職務之便，戴維斯不單對整個基因組研究的來龍去脈瞭如指掌，他和參與這項計畫的各路人馬也都相知相熟，兼具圈內人及觀察者的角色。因此本書不但散發內行人的權威口吻，更充斥著許多不為外人知的趣味小故事。所謂「外行看熱鬧，內行看門道」，是本書最貼切的寫照。

            科學發現與藝術創作的最大不同點，在於藝術創作可百花齊放，百鳥爭鳴，科學發現就只有一次機會，拔得頭籌者得享一切榮耀。歷來許多偉大的科學發現，同時都有不只一位的研究者在較勁，爭取勝利的果實。一九六八年，華生將 DNA 雙螺旋結構的發現經過，寫成了《雙螺旋》（The Double Helix）一書，其中對於科學家勾心鬥角、爭強奪勝的率直敘述，讓一般大眾驚詫不已。其實科學家是人，當然少不了人的七情六慾；科學研究既然是人類的活動，也就脫離不了種種人性的表現。不管怎麼說，除了興趣以外，優先權及專利權（亦即名與利）之爭，也是科學進步有力的推手。同樣的主題，四十多年後在凡特與柯林斯身上，再一次得到見證。

            本書的主軸，即圍繞在柯林斯所領導的公家人類基因組計畫，與凡特所主持的私人公司（先是泰格，後是塞勒拉），對基因組定序的優先權之爭。書中第一章重述了華生及克立克的發現，以及人類基因組計畫的源起；第三及第五章著重於凡特的工作；第四章以介紹柯林斯及其他公家單位的科學家為主。第七、九及十一章，則是雙方的「攻防紀錄」，以至於最後的「大和解」；這些章節可以連續閱讀，對本書的主題，當有一氣呵成之感。

至於本書的第二章，是基因組的背景知識介紹；第六章及第八章分別談及人類遺傳學及考古人類學的研究，對於疾病基因的找尋、人類起源、遷徙和演化的紀錄，以及在歷史和法醫學的應用，所扮演的角色。第十章則著重於基因組學的研究，將怎樣影響到人類的未來。這些章節對於本書主軸故事來說，雖屬旁支，但其中敘述知識性及趣味性十足，不論是想要了解人類基因組的潛力，或其限制，都不可或缺。

        生物科技號稱是國內下一波產業革命的主流，知識經濟的口號朝野也叫得成天價響，但一般人未必曉得基因組學的研究，對人類的過去與未來，究竟可有些什麼影響？所謂「鑑古知今」，閱讀本書對於人類基因組計畫始末的詳實記載，有心人當能從中學到許多，進而解開一二人類亙古以來的問題。

譯後記：本書的書名號稱將基因組「解密」（Cracking the Genome），但行內人都知道那是新聞報導及出版行銷的誇張說法；本書英國版的書名《序列》（The Sequence） 則平實許多。決定了基因組的序列是一回事，至於要解開其中的秘密，則可能還需要再幾十年的時間。至於 genome 一詞指的是一個物種所有基因的組合，因此「基因組」本是合理的譯名，但目前似乎已為「基因體」所取代；為避免讀者混淆，特此說明。