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藥物臨床試驗為什麼要有對照組?還得雙盲?

2009-01-30 00:00迴響:17點閱:3094

 

        前篇貼文引用了美國國家科學基金會( NSF)的「公民科學素養」測驗,其中有一題問及藥物臨床試驗的做法,引起「有點奇怪」網友質疑,他的問題分兩部分,頭一個是:

 

「為何不是每個獨立的個體吃藥前與吃藥後立即做比較 ,來統計其有效百分比 ?

 

次一個是:

 

「對照組,是美其名避免有心理因素,但沒吃藥的 500 人就可以跟有吃藥的 500 人做比較嗎?這是科學的方法嗎 ?科學應該是有重覆性及實驗性的。」

 

        從最後一句看來,這位網友是懂科學方法的,但對藥理及生理學似有隔閡;但他的第二個問題確是合理的:NSF 可能為了避免問題過長,而沒有說明作為對照組的一半受試者,也是要定時吃藥的,只不過他們吃的是不含試驗藥物的安慰劑。同時,給藥的醫生及病人在試驗時,都不應知道誰在試驗組、誰在對照組,這就是所謂的「雙盲試驗」,也是目前藥物試驗的標準作法。

 

        按一般人的想法,欲知某種藥物對某種病症是否有效,讓病人服用以觀後效,不就得了?只不過人體是活的,不是個死板的機器;生病也不是什麼螺絲鬆了或零件壞了,拿個扳手旋緊或更換零件那麼簡單。很多時候,我們什麼也不用做,體內的免疫系統以及修補機制,就可能自動清除了入侵的病原菌,並更新了受損的組織,造成所謂的「無藥而癒」。在身體發揮自癒功能時,我們不管吃什麼藥,看起來都有用。

 

        更複雜的是,身體有病的人,不一定有生病的感覺(好比高血壓、癌症初期),而渾身都覺得不對勁的人,卻可能找不出毛病來(所謂心病)。對後者來說,吃藥就不是為了改善身體什麼缺失,而是讓人安心。

 

        前人做過許多「安慰劑」的試驗,發現有高達三分之一的病人,對安慰劑有反應。因此,人的心理確實可以影響生理,其中靠的是身體的神經、內分泌與免疫系統的共同作用,而不是外來的藥物或奇蹟。曉得這一點,上述網友的第一個問題,就不難回答了:單靠病人對吃藥前後的主觀客觀反應,是很難確定藥物是否真的有作用的。

 

        擁有吃藥的慾望,是人的特性之一;「有病治病,無病強身」一向是賣藥的八字箴言。人只要感覺身子有什麼不舒服,就恨不得有對症之藥,馬上藥到病除;這種人類共通的心理,也就給古往今來的江湖郎中可乘之機,讓你破財不說,還可能傷了你的身子而不自知。

 

        這又引出我對傳統中草藥的疑慮。我不否認,目前許多常用西藥,如阿斯匹靈、奎寧、毛地黃、麻黃、嗎啡、盤尼希林等,以及其衍生產物,都出自天然物;重點是,目前可用的西藥看似名目眾多,但以構造及作用分類,不過百種左右。這些藥物的結構與作用的位置,都是已知的(未知的副作用當然還有,所以要做人體試驗),使用的方式與劑量,也都經過仔細試驗。這後頭根據的是我們對於生理的了解,而非主觀的感覺;反之,中草藥就差得遠了。

 

        中藥科學化的問題,海峽兩岸都談了幾十年,也花了大筆納稅人的錢,但卻少有人願意指出「國王其實沒有穿衣服」:科學化的中藥,也同科學化的中醫一樣,都將融入現代醫藥的知識體系,而不可能自成一國(注)。中草藥裡的成分若不能提純,並以生物實驗確定其作用,那麼充其量與我們日常食用的各種食材沒有兩樣,甚至增加身體負擔,吃多了還有害處。

 

        人具有充分的想像力,也常以為自己的想像是真實的;對萬能「仙丹妙藥」(panacea)的渴望,古今中外,殊無二致。在此我只想提醒一句:藥即是「毒」,也是「兩面刃」,端看我們怎麼使用。單憑自我感覺良好,而不曉得自己吃進肚裡的是什麼東西,到頭來吃虧的還是自己。

 

 

注:2009/1/9《中國時報》的「時論廣場」有篇北醫王惠珀教授的文章用藥一國兩制後患無窮〉,談的就是這個問題。這篇文章,網上還找得到。至於王教授先前的一些文章,還可以上她的個人網頁參閱:

http://pharm.tmu.edu.tw/department/school/teachers/hpw/心得分享.htm

 

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引用:http://blog.chinatimes.com/jenntser/archive/2009/01/30/371767.html
2009-01-30 00:00作者:潘震澤分類:閱讀筆記迴響:17點閱:3094

迴響與引用列表

回應: 藥物臨床試驗為什麼要有對照組?還得雙盲?

Roy,

你的好意我心領,我也曉得許多處方藥物造成的問題,任何藥物都有副作用,這是我一再強調的,非得服藥以控制病情者,自是兩害取其輕。像你這樣一味強調藥物的害處,而不看其好處,是另一種偏執。你的留言我就不露出了。

2009-02-08 23:26 潘震澤

回應: 藥物臨床試驗為什麼要有對照組?還得雙盲?

Roy,

你的說法我只能部分同意,吃藥本是兩害取其輕,像高血壓、高血脂病人第一步自然應從改變飲食、運動等生活習慣著手,能不用一直仰賴藥物自然最好,但也不能因噎廢食,該吃藥時不吃,對身體造成更大傷害。至於洗腎是腎功能不足患者定期非得進行的醫療行為,與吃藥無關。

2009-02-05 05:52 潘震澤

回應: 藥物臨床試驗為什麼要有對照組?還得雙盲?

Additional point of adverse effects from long term medications.

Many drug are "inhibitor" or blockers", in short, change nature to meet a short term purpose.

When long-term medications involves "inhibitors" or "blockers", some essential nutrition are being depleted then other disorders are induced. At end, the total mortality is higher.

Popular Statin, Kidney dialysis or
blood thinner Courmadin (block Magnesium) are a few popular cases.

There are some special book(s) in this drug induced other health problem worth to read.

2009-02-05 05:23 Roy

回應: 藥物臨床試驗為什麼要有對照組?還得雙盲?

Another important fact is long term effects of most drugs are usually not well studied.

To my knowledge, 51% drugs have adverse
side effects.

In chronic disorders, one's life style
(diet, exercise and stress management) is more important than taking medicines.

In US, Dr. Jay Cohen has done many studies in this respect. He is also a frequent challenger to FDA's problems.

2009-02-03 13:43 Roy

回應: 藥物臨床試驗為什麼要有對照組?還得雙盲?

微微,

謝謝留言。也祝你新春如意。

人在國外,沒有過年的氣氛,有時連應景都免了。在此順便給網友拜個晚年。

2009-02-01 22:44 潘震澤

回應: 藥物臨床試驗為什麼要有對照組?還得雙盲?


這篇文章真是精采好看!

今天已經年初六了,謹在此向潘老師拜個晚年,祝老師牛年平安健康快樂。

我自己是個20多年的慢性病患者(乾癬),多年來中醫西醫都曾試過,看了這篇文章,以及大家高來高去的討論,心中感觸和收穫都很多。雖然現狀改變不易,但學到許多很有意思的知識,那種恍然大悟的充實感,真的讓人覺得很開心。

所以對於潘老師,還有各位發言發問的前輩,說聲謝謝是一定要的(一鞠躬)^^

2009-01-31 14:06 微微

回應: 藥物臨床試驗為什麼要有對照組?還得雙盲?

lipogel,

參與試驗的健康人或病人,都要簽署一份告知同意書,因此他們應該是知道有這個可能的。通常大型的隨機分組、雙盲試驗,只在試驗第三期進行,前兩期的規模不大,只是決定新藥的安全性、劑量等,許多藥物都通不過前兩期試驗,也就不會進入最花錢的第三期。

2009-01-31 08:06 潘震澤

回應: 藥物臨床試驗為什麼要有對照組?還得雙盲?

潘老師, 不好意思, 我還是很好奇病人(健康人就無所謂了)是否"事前"知道自己可能只是吃安慰劑? 謝謝!

2009-01-31 01:11 lipogel

回應: 藥物臨床試驗為什麼要有對照組?還得雙盲?


hi 小弟來鬧場一下. 先回應一下問樞網友提到的, 有關"人怎樣相信某種療法"的這個議題. 這是非常非常重要的議題; 我不是這方面的專家, 但是經過數年業餘性的探索, 我想要回答這個問題, 或許值得探討的應該是有關醫療人類學這個面向.

小弟建議兩本很不錯的書, 都是劍橋大學醫療人類學講座系列的讀物, 兩本都寫得非常淺顯(本來這個系列就是寫個非人類學背景的醫護人員, 藥理研究者或公共政策研究者看的)

Meaning, Medicine and the 'Placebo Effect' (Daniel Moerman)

Social Lives of Medicines (Whyte et al.)

當然, 從認知神經科學的觀點來看, 我想您就會發現那似乎是"另一個世界"的語法. 我們主要探討的是一個schema的問題. 也就是, 一個人如何"構築起自己的小小世界", 這個小小世界就有關於他對用藥的知識, 他對疾病的定義, 他對於許多藥與病的"基本看法". 認知觀點認為, 這個"小小世界"(schema)很大一部份是習得的. 就我自己的經驗(我曾是牙醫), 似乎是這樣: 如果一個病人他接受某種"程序"或"氣氛"的治療, 久了以後他會對這個治療有一種自我的詮釋. 例如定期去保養牙齒的人, 他會把"看牙齒"這件事視為是"像保養車子一樣",非常正面, 非常routine的事. 但另一些人根據自己的經驗, 認為看牙齒是"爛到不行的時候, 非接受的報應" (看牙真可怕真痛苦), 這就形成了另一個小小世界.

小弟的意思是, 從整個"你一生與疾病這件事的互動"來觀察 , 約略可以感覺到每個人對疾病與用藥的"小小世界", 都受到他自己過去經驗很大的影響.

這其中就牽涉到許多認知與決策行為的偏頗議題(bias). 例如人有一種"見好就收"的決策傾向, 也就是當他決定是否要冒險去嘗試新東西時, 會有強烈的"保守感" (現在已經很好了, 不需要再冒險了). 我們最近就在猜想, 這在許多慢性病病患中經常可見.

假使您認同 "在台灣, 許多慢性病病患都嘗試使用中藥"這個前提, 那麼我們據此推論: 這些慢性病病患其實並非反對西藥; 相反地, 他們基於"見好就收"的思惟模式, 認為現在用中藥很好了, 我在去搞西醫, 很危險 ,萬一更壞怎麼辦?

以上的例子顯然舉得很差, 僅僅想要說明一件事:

1. 我們一般認為一個病人他做出醫療決策 (相信西醫好還是中醫好), 往往是在缺乏資訊的情況下做出決策 (不是每個人都充分理解西醫與中醫理論後才做出決定).

2. 一個人對醫療這件事物的整個schema -- 他所構築的小小世界, 對他的醫療決策有大的影響.

3. 甚至, 即使在缺乏知識的情況下, 一些基本的認知與決策偏頗, 也會影響我們的決策 (換言之, 這與你生什麼病, 用那些藥無關).

---------------
這裡小弟也想說一下, 那就是在台灣, 往往討論中vs.西藥問題是很吃力不討好的. 這就是費曼所說的, 越是大家認為很懂的東西, 科學家越不願意插手的原因吧! (相反地, 人們總期待那些怪里怪氣的問題, 科學家去解決.)

但是這些很重要的issue, 確實學者們不能退縮. 我記得幾年前在美國內科年鑑 (annual int medicine)有提到, 科學家應該開始討論alternative medicine的問題. 很多人就誤解, 認為你"正牌醫師"是不是要開始"大清掃", 想一舉把alternative medicine消滅? 情勢就很緊張.

後來忘記在哪裡, 我看到一個人發表言論, 他說得極對: 大意是, 去科學地研究一樣事物, 不代表"我要推翻你". 是否有可能經過科學方法驗證後, 我們發現alternative medicine其實是合理的?

真正的重點是: 這些controversial的議題如果你一直不去討論, 把它關在外面, 不願意去碰它 -- 那麼小心囉! 生意人, 媒體與政客就會接手 :^)

小弟想中藥的問題也是這樣吧! 如果科學家不扛起討論它的責任, 那麼就是讓"生意人"繼續憑他們的意思去講, 讓媒體繼續根據他們的喜好去搞-- 這或許也是正牌中醫師不樂意見到的吧!







2009-01-31 01:05 Winz

回應: 藥物臨床試驗為什麼要有對照組?還得雙盲?

lipogel,

沒錯,設計藥物試驗的研究人員會將參與試驗的病人(或健康人) 隨機分組,給予編號;執行試驗的臨床工作人員及受試者都不曉得他們給的或服用的是真藥還是空藥,直到試驗結束、資料都收集完全後,才解開編號分組,進行資料分析。

這種作法,對某些患了重症的病人,可能不公平,因為他們可能分到了對照組。因此,例外的情況總是有的,

臨床藥物試驗一般分三期,各期的目的不同,規模和期限也有不同。因此發展新藥是十分花錢的行業,目前也只有跨國的大藥廠有那樣的財力。國內常有人鼓吹發展新藥,立意雖佳,但只怕灑了銀子、用了納稅人的錢,而回收甚低。

2009-01-31 00:17 潘震澤

回應: 藥物臨床試驗為什麼要有對照組?還得雙盲?

幻喵,

自己拿自己當對照組,應該是實驗的最高理想,在離體實驗較容易辦到,好比把同一批分離細胞分兩組,一作實驗組,一作對照組;我也曾把老鼠腦下腺一分為二,各自做對照組;但在活體實驗就不容易。實驗前後的比較是一種,但人吃藥有安慰劑效應,故此也不適用。

2009-01-31 00:00 潘震澤

回應: 藥物臨床試驗為什麼要有對照組?還得雙盲?

問樞,

你說:「畢竟西方醫學史上沒有中醫那麼複雜的「複方」概念」,是不正確的。傳統西方藥物也是複方,而且製作手續還繁複無比,比中藥有過之無不及。最出名的一種,稱為theriac (百寶丹),成分可多達60多種,各家有其秘方,但主成分(也可能是藥效唯一來源)是鴉片,其餘還有蜂蜜及酒。這種藥在唐朝時,還傳入了中國。

至於為什麼會挑選某些動植物製品當成藥物使用,傳統西藥根據的是「特徵學說」、「以毒攻毒」等想當然耳的原則,譬如:黃色的植物治黃疸,紅色的治貧血,白色的治肺病,類似睪丸的球莖治性病,生長在水邊的柳樹來致瘧疾,毒蛇肉可解毒等等。我想一早中藥的選取原則,也好不到哪裡去。

2009-01-30 23:53 潘震澤

回應: 藥物臨床試驗為什麼要有對照組?還得雙盲?

請問病人知道自己參與的是雙盲實驗嗎? 也就是說病人願意參與"我可能只是在吃安慰劑"的實驗嗎? 誰吃實驗藥或吃安慰劑完全是隨機選擇的嗎? 謝謝!

2009-01-30 22:06 lipogel

回應: 藥物臨床試驗為什麼要有對照組?還得雙盲?

我想過最直接的科學證據
就是複製一個人,
看吃了藥之後的「自己」會不會變好
想當然這是不可能的事情
(除非可以用電腦模擬出一個人類?)
我們所追求的最好的藥
要治最難好的病,要有可接受的副作用
加上知道作用機轉
世上當然不會有這麼好的東西
如果你是從古書上看來的
機轉大概是不甚了解
如果你是從一個標的篩小分子
吃到身體最後會怎樣也很難說
我想
最好的方法就是試過所有天然物(的組合)
如果都沒效再用化學方法修飾/合成小分子
…光想就覺得工程浩大XD

2009-01-30 17:52 幻喵

回應: 藥物臨床試驗為什麼要有對照組?還得雙盲?

老師好:
我一直都有上來晃啊!只是因為寫論文稍微忙了點,所以都沒有出聲音,最近寫到一個段落,才比較有時間喘口氣。
老師問「中藥的複方一早是怎麼來的,根據的什麼?」真是個好問題,有機會我去翻翻家裡那堆年紀比我還大的醫書,也許會有答案。
貫葉連翹是我能想到的,最接近中藥複方概念的例子,畢竟西方醫學史上沒有中醫那麼複雜的「複方」概念;而中國跟台灣研究中藥藥方的人,又常因為複方的複雜度,不是抗拒這樣的研究,就是化繁為簡只分析某個看似有效的成分,大概沒幾個人能拿出設計嚴謹的實驗結果回答,哪些方子單方哪些方子複方有效。
也是因為缺乏對複方的科學研究,我無法鐵口直斷說,所有有效的方子都一定要複方才行。中藥的確因為有可能因為複方的關係互相減弱的有效性,或是增加毒性,但反過來說,增加成分有效性和減弱毒性也是有可能的。所以用科學方法去找出哪些方子真正有效,是因為單方還是複方,這樣除了提煉單一有效成分外,也許那些好的複方成份的加成效果能幫助找出一些新的輔助藥物也不一定。
再說了,研究的過程也能幫助中醫淘汰掉無效甚至有害的古方,對中醫學的發展跟病人的健康不是件壞事。
這對有些中醫師來說是很困難的事,畢竟中醫有很大一部分偏向哲學,還蠻容易讓人抱殘守缺的;不過我家曾有位在中醫領域有小成的長輩常和西醫討論醫理和西方生理學的身教,又讓我樂觀的覺得藩籬似乎沒有那麼高,重點是醫師們肯不肯open mind。
也許,我更應該說,是把某種醫療型態當信仰的人肯不肯open mind吧!有效而安全的療法放在嚴謹臨床試驗的天平上是不怕檢驗的,我不覺得以這樣的尺度看待,能通過試驗的中藥和西藥有什麼優劣之分,就如Singh在Trick or Treatment裡說的,根本就沒有所謂的「替代」療法(alternative therapy),所有被大規模臨床研究認證為安全有效的替代療法都可以是正規療法。只是可惜的是,中藥連這一關都不敢闖。
啊!又寫多了,真是抱歉。

2009-01-30 15:42 問樞

回應: 藥物臨床試驗為什麼要有對照組?還得雙盲?

問樞,

好久沒見你露面了,新年好。有話多寫點沒關係,只要有道理,沒有什麼佔版面的問題。

談到複方,似乎是中草藥的優點:因為是複方,所以藥效可以互補或加強,比單一成分的西藥強。問題是,為什麼就沒有可能說:複方裡不同成分的作用相互抵銷了,甚至說副作用給加強了?

我以為中醫藥強調複方,反而是阻礙進步的最大擋箭牌。譬如說,複方裡頭東西太多了,所以不好研究,得花更多時間、人力及經費研究。問題是,怎麼沒有人問:中藥的複方一早是怎麼來的,根據的什麼?

依我之見,複方基本上是前人一廂情願的產物。在早先連疾病機制都搞不清楚的年代,你又怎麼期待當時的大夫能有什麼好的對策呢?反正沒有什麼法子,只要憑想當然耳寫個方子,或是照著前人的方子,就死馬當活馬醫了。說不定病人碰巧活回來了,該方子也就一代代傳了下來,也沒有多少人會質疑。

至於你提貫葉連翹的例子,我認為與我所說的複方不同,那還是單一味草藥的作用(雖然裡頭的成分已然不少),我說的複方,可是十幾種藥材一起熬製而成的,裡頭就更不曉得有些什麼東東了。

這篇回應也寫長了,有些話,下回再講。

2009-01-30 10:46 潘震澤

回應: 藥物臨床試驗為什麼要有對照組?還得雙盲?

老師好:
關於「中藥提純」,我有點小小的意見。(不是踢館啦!比較像是補充。)
中藥是複方,在很多情況下產生作用的成分不只一個,有些藥方可能沒辦法提煉出單一有效的分子。
舉例來說,西方人還蠻熱中用來治療輕中度憂鬱症的St John's wort(中文名應該是貫葉連翹),經過收集眾多研究後的meta analysis,其效果已經被認可,假以時日應該也能從偏方變成正規處方用藥;可是把科學家認為最有可能的有效成分hyperforin拿掉後,剩餘的貫葉連翹萃取物仍然有療效。也因為貫葉連翹的複方效果,目前還是以萃取物的形式在市面流通。
貫葉連翹的研究在某個程度上反應出,臨床研究不問藥物的有效機轉為何,只問:藥物有效還是沒效?所以,在還不知道貫葉連翹跟精神科常用的Serotonin inhibitor的機轉相似時,它仍是有用的藥物。
不過也不能以偏蓋全,對中藥藥方或是偏方做更深入的有效性及安全性的科學分析還有必要的。因為有些中藥或偏方很可能有非常顯著的安慰劑效應(就像是醫生拿維他命給病人,但是跟病人說這是止痛藥,病人吃了覺得疼痛減輕的道理是一樣的),到底是因為藥有效還是因為安慰劑效應,沒有經過嚴謹的臨床驗證,我們根本就不知道。
再回到貫葉連翹的例子。貫葉連翹有許多成分會跟正規醫學的常用藥交互作用,減少或增強彼此的藥效。在現代有許多人同時尋求中西醫的幫助的情況下,了解中西藥之間的互相作用,藉由提純減少這方面的傷害跟藥害,也是很重要的事。
反過來想,如果能破解有效複方的奧秘,我想對西方藥理學跟生理學也是很大的貢獻吧!
會用貫葉連翹作例子是因為中藥這方面的研究我讀得比較少,而我最近剛好又在Simon Singh和Edzard Ernst的書Trick or Treatment上看到貫葉連翹慢慢從偏方到被正規醫學接受的過程。
不過,有時我會想,問題也許不在於科學證據有多少,而在看到證據後的人肯不肯接受。台灣有很多人低估用藥(尤其是中藥)這件事,尤其是聽到「自然成分」就拼了命的相信毫不懷疑。
啊!好像說多了,對不起老師,佔用這麼多的版面。

2009-01-30 06:55 問樞

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