本(2008)年度諾貝爾獎各獎項得主名單,已於 10 月 6 日起逐日宣布。然而在空前低迷的股市經濟下,除了具有華裔身分的化學獎得主之一錢永健、以及與當前經濟稍有關聯的經濟學獎得主,在國內還多些報導外,其餘得獎人似乎都沒有引起太多的迴響,這是與往年有些不同的。
只要是給獎,就有幾家歡喜幾家愁。且不說夠資格得獎的人多不勝數,單是同一獎項最多只給三人的諾貝爾獎規定,也註定有人要成遺珠,而抱憾終生。今年的諾貝爾生理或醫學獎所引起的爭議,大概是自 1998 年(注一)以來最大的一回,值得在此一記。
2008 年是發現愛滋病病毒(人類免疫缺陷病毒,HIV)的 25 周年,於此時頒獎給發現人,自然是再合適不過(雖然已經晚了十到十五年)。只不過決定這個獎項的瑞典卡洛林斯卡學院卻只把該獎的一半,頒給了發現 HIV 的兩位法國研究者,另一半則頒給發現另一種病毒(人類乳頭瘤病毒,HPV)的德國研究者。
瑞典卡洛林斯卡學院的這項決定,自然有它的道理。HIV 的發現雖然更早,影響更廣,各國政府民間投入研究的人力經費也更為可觀,但有效的預防疫苗至今卻仍未發展成功;反之,HPV 已有上市的預防疫苗可用。若以成敗論英雄,HIV 的研究者自然不敵(注二)。
然而,今年該獎項引發的問題並不在此。凡是對愛滋病研究稍有認識,以及在 80 年代關心生物醫學研究的人,當會發現他們較為熟悉的 HIV「發現人」:美國科學家蓋羅(Robert Gallo, 1937-),並不在得獎名單之中。兩位得獎者之一,蒙坦耶(Luc Montagnier, 1932-)與蓋羅齊名、並稱 HIV 發現人;至於另一位法國得獎人巴瑞–西諾希(Françoise Barré-Sinoussi, 1947-)女士,聽過的人大概就不多了。
遭諾貝爾獎排除的巨星
一般人之所以對蓋羅的印象深刻,主要是他曾多次登上頭條新聞:1984 年 4 月,蓋羅在美國衛生福利部(Department of Health and Human Services)部長黑克勒(Margaret Heckler, 1931-)的協同下召開記者會,由黑克勒宣佈蓋羅發現了愛滋病的病原,並研發出能檢測血中愛滋病毒的抗體;同時,黑克勒還誇下海口,預防愛滋病的疫苗將於兩年內問世(注三)。
再來則是 1987 年 3 月,美國總統雷根(Ronald Reagan, 1911-2004)及來訪的法國總統席哈克(Jacques Chirac, 1932-)共同宣佈,蓋羅與蒙坦耶是愛滋病毒的共同發現人;同時,美法兩國將共享愛滋病毒檢驗法的專利及利潤。根據《新聞週刊》的報導估計,後者可是筆大生意,每年至少有一億美元的商機。
撇開政治因素不說,當時蓋羅是美國國家癌症研究院(National Cancer Institute)腫瘤細胞生物實驗室主管。1980 年,他的實驗室成員發現了第一個人類反轉錄病毒(retrovirus):人類T細胞白血症病毒(human T-cell leukemia virus, HTLV,注四),蓋羅因此獲頒 1982 年的拉斯克獎(Lasker Award,注五)。因此,比起名不見經傳的法國研究人員來,蓋羅可是巨星級人物,說話大聲,洗耳恭聽的人也多。
至於蒙坦耶,則是法國巴斯德研究院(Pasteur Institute)病毒腫瘤學的單位主管。該頭銜雖然好聽,但他轄下只有兩位研究員(巴瑞–西諾希是其中一位研究員的助手),是巴斯德研究院最小的單位之一。當時,成立將近百年的巴斯德研究院榮景已過(注六),無論就經費支助及研究內容而言,都難以和財大氣粗的美國研究機構相比。且不說蒙坦耶並不屬於巴斯德研究院的核心人物,再來他也年滿五十,似乎注定與絕大多數人一般,將默默度過一生;誰又想到一場世紀傳染病的爆發,竟讓蒙坦耶的後半生站上大舞台當了主角,過得熱鬧無比?
既合作,又競爭
最早的愛滋病(後天免疫缺乏症)病例,出現在美國加州洛杉磯,時間是 1981 年春天;短短幾個月內,紐約、舊金山、邁阿密等城市也出現類似病例。到了 1982 年夏天,美國已累積了 500 個病例,患者以同性戀男子居多,其餘則是血友病患者及來自海地的新移民。
1983 年初,幾位曉得美國出現怪病的法國醫生,從一位剛自美國紐約返國、在飛機上就發病的法國服裝設計師身上,取下他的腋部淋巴腺檢體,送至巴斯德研究院蒙坦耶的實驗室,要求檢驗。若非這些警覺度高的第一線臨床醫師提供檢體,蒙坦耶不會那麼早就接觸到愛滋病毒,後來的歷史也將改寫。
在巴瑞–西諾希的細心培養,以及蒙坦耶的從旁協助下,他們在不到一個月的時間內,就在該檢體中檢測到一種新型的人類反轉錄病毒。他們更在短短半年多的時間內,從四位不同病人身上,分離出另外四株愛滋病毒。他們給該病毒取名為淋巴腺癌相關病毒(lymphadenopathy-associated virus, LAV),同時還製作了 LAV 病毒抗體,作為愛滋病患者的血液檢測之需。該年七月,蒙坦耶更應蓋羅之請,把從第一位病人分離出的 LAV 標本,送到了蓋羅的實驗室(注七)。
碰上研究人員夢寐以求的二十世紀「黑死病」,蓋羅自然也傾全實驗室之力,試圖分離愛滋病毒(他是那種會讓手下兩批人馬同時進行相同工作、以刺激競爭的老闆)。只不過蓋羅一廂情願地認為:這種新的愛滋病毒,同他實驗室先前發現的 HTLV,應屬同型病毒。要是他能證實這一點的話,那麼頂著兩種 HTLV 發現人的頭銜,諾貝爾獎將成他囊中之物。由於受到這樣的私心與偏見所囿,蓋羅的實驗室一路走在錯誤的方向,而遲遲沒有分離出真正的愛滋病毒。
1983 年 4 月,蓋羅得知蒙坦耶正在撰寫 LAV 發現的論文,並準備投給英國的《自然》(Nature)期刊發表;為了確保優先權,他說服了蒙坦耶把論文投到美國的《科學》(Science)期刊,因為他的實驗室也將同時投送論文給《科學》,文中宣稱在愛滋病患身上分離出新型的 HTLV。結果,這兩篇論文同時刊登於 1983 年 5 月 20 日出版的《科學》。(蒙坦耶如自行投稿給《自然》,不單曠日費時,還要擔心遭受退稿;與蓋羅一起投給《科學》,則保證迅速接受。權衡輕重利害,蒙坦耶自然是接受了蓋羅的提議。)
然而,後續多方的研究工作,都指出 HTLV 並不是真正的愛滋病毒,LAV 才是;但蓋羅堅持己見,仍要屬下繼續分離工作。1984 年 5 月 4 日,蓋羅在《科學》又發表了另一篇論文,聲稱從 48 位愛滋病人身上,分離出一種新的愛滋病毒,取名為 HTLV-3B。蓋羅並使用 HTLV-3B 的抗體,製作血液檢測試劑。1985 年 3 月,美國食品暨藥物管理局批准了該試劑的上市執照給亞伯藥廠(Abbot Lab)。
問題是,事實真相逐漸揭露:蓋羅實驗室發現的 HTLV-3B 與蒙坦耶實驗室發現的 LAV,基本上是同樣的病毒,而且還是來自同一個病人身上的病毒。會出現這種情形的可能性只有兩種:一是蓋羅手下的研究人員做實驗時,不小心把本身的實驗標本與蒙坦耶送來的標本相混了;另一個可能性,就是蓋羅試圖魚目混珠、有意欺騙。在不得已的情況下,蓋羅承認他的手下一早使用的分離樣本,並非來自一位病人,而是混雜了好些個病人的樣本,其中可能就有蒙坦耶送來的樣本。
愛滋病毒的發現,除了優先權之爭外,還有金錢利益的問題。由於美國製造使用的愛滋病毒檢測試劑,基本上用的是法國巴斯德研究院分離出來的病毒所製成,因此,巴斯德研究院於 1985 年底向美國法院控告美國衛生福利部,要求賠償。該訴訟拖了一年多,後來才由兩國政治人物(雷根與席哈克)出面達成協議,宣佈兩國共享這項發現的成果。此外,愛滋病毒的統一名稱 HIV,也在蓋羅反對下,於1986 年由「反轉錄病毒分類委員會」給定了下來,結束了美法各用各的局面。
總括而言,在早期愛滋病毒的發現與研究上,法國的研究人員是一路領先的:他們不但最早分離出愛滋病毒,並製作出檢驗病毒的抗體試劑(其檢驗效力高出美國製作的試劑),他們也先於蓋羅的團隊定出愛滋病毒的基因序列(注八)。這些都是十分了不起的成就,只可惜負責抗體試劑與基因定序等工作的其他法國團隊成員,如今都成了無名英雄。
是意外?還是剽竊?
這段美法科學家的爭鋒,在政治以及公關的掩護下,一直給世人帶來假象,以為愛滋病毒是雙方同時發現的,只有少數圈內人士才了解內情,但也少有人願意當烏鴉。法國研究人員雖然吃了悶虧,卻也不願聲張,免得把關係弄糟,反為不美。然而 1989 年 11 月 19 日,《芝加哥論壇報》(Chicago Tribune)刊出一篇長達 16 頁、5 萬 5000 字有關 HIV 發現始末的報導(注九),該文的結論是:「HTLV-3B 就是 LAV……1983-84 年間,蓋羅實驗室發生了什麼事,將可能是個永遠無法解開的謎團。但可信的證據顯示,那不是出自意外,就是剽竊。」
該篇文章可說是投下了一顆炸彈。1990-1991 年,先有美國國家衛生院科學操守室(Office of Scientific Integrity)對此事進行長達一年半的調查,結論是蓋羅實驗室負責分離 HTLV-3B 的一位捷克裔科學家行為失當,蓋羅則應接受譴責。1992 年,美國國家科學院(National Academy of Sciences)的一個審查小組指責蓋羅「在學術上極度不負責任」以及「不讓其他實驗室自由使用愛滋病毒及細胞株,可謂不道德之行為。」同年底,經改組且改名的美國國家衛生院研究操守室(Office of Research Integrity)發現蓋羅行為失當的罪名成立,並指責他「嚴重阻礙了愛滋病研究的進展」。一年後,該單位則以在法律上難以站得住腳為由,撤回了對蓋羅的控訴。
1994年 7 月,美國衛生福利部首度發表聲明承認:「美國國家衛生院科學家於 1984 年發展成功的愛滋病毒檢測試劑,使用了巴斯德研究院提供的病毒。」並同意償還法國約六百萬美元的專利金。1996 年,蓋羅被迫離開國家衛生院;他接受了馬里蘭州州長的邀請,在巴爾的摩市的馬里蘭大學成立了人類病毒學研究所,他也在該單位一直待到今日。
時光無情,就算是十幾、二十多年前風光一時的巨星,只要淡出舞台時間稍長,也就會遭人遺忘。如今記得蓋羅的人,只怕已然不多。今年諾貝爾獎委員會的決定,可說是又弄縐了一池春水。不管怎麼說,該獎頒給蒙坦耶與巴瑞–西諾希,而不包括蓋羅,也算還了歷史一個公道,終於確認最早發現 HIV 的人,是法國而非美國的研究者。
注一:1998年的生醫獎頒給一氧化氮(NO)的三位發現者,佛奇高特(Robert F. Furchgott, 1911-)、伊格納羅(Louis J. Ignarro, 1941-)及穆拉德(Ferid Murad, 1936-),卻忽略了另一位成就不輸這幾位、且名氣更為響亮的蒙卡達(Salvador Moncada, 1944-),而引起不少人聲援,結果自然是不了了之,成為另一樁諾貝爾獎歷史公案。
注二:這樣的比較自然是不公平的,HPV 與 HIV 分屬 DNA 與 RNA 病毒;HPV 雖然變種多達70多種,但具致癌性的只有少數幾種,也不 像 HIV 突變頻繁、藏身隱密,因此製作疫苗也相對簡單些。
注三:黑克勒是麻州共和黨眾議員出身,在雷根總統任內當過兩年的衛生福利部部長,以及三年駐愛爾蘭大使,還算是位知名的近代美國女性政客。但她在該次記者會發言,卻在學術界成為政治人物不負責任、信口開河的笑柄。
注四:HTLV 當中的 L,應該是「淋巴瘤」(lymphoma),但蓋羅堅持改為「白血症」(leukemia),以符合他的成見。
注五:拉斯克獎是美國最出名的醫學獎,號稱諾貝爾生理醫學獎的風向球,許多拉斯克獎得主,後來都得了諾貝爾獎。1982 年同蓋羅一起獲獎的,還有畢夏普(J. Michael Bishop, 1942-)與法姆斯(Harold E. Varmus, 1939-)二人,他倆後來(1989年)果然得了諾貝爾生醫獎,蓋羅則名落孫山。1986 年,蓋羅因發現愛滋病毒的工作,又獲頒了一回拉斯克獎(蒙坦耶是共同得獎人),而成為至今唯一一位得過兩回拉斯克獎的人。
注六:巴斯德研究院成立於 1888 年,在早期疫苗的發展上,具執牛耳的地位。1950-60 年代,巴斯德研究院在分子生物學的早期發展中,也扮演過重要角色。1965 年,諾貝爾生理醫學獎頒給巴斯德研究院的賈寇布(François Jacob, 1920-)、勞夫(Andre Lwoff, 1902-1994)及莫諾(Jacques Monod, 1910-1976)三人,以彰顯他們在基因調控上的發現。時至 1982 年,莫諾已因病早逝,勞夫也已退休,只剩賈寇布一人在撐場面,巴斯德研究院早已風光不再。
注七:生物醫學研究的同行之間,互相索取試樣標本,是常見的事。尤其是一開始,知名度不高的蒙坦耶還得仰仗蓋羅的提攜與幫忙,自然是樂意送上樣本,並希望得到蓋羅的背書。反之。蓋羅對於蒙坦耶一早提出索取 HTLV 抗體及 DNA 檢測探針的要求,卻遲遲不肯答應,深怕蒙坦耶搶了頭功。
注八:解開愛滋病毒基因組序列之爭,也是一場驚心動魄的激戰。法國巴斯德研究院面對的,是美國國家癌症研究院與哈佛大學醫學院的聯手,但他們卻搶先報告並發表了完整序列,可謂小大衛與大巨人之戰。蓋羅實驗室負責基因定序的是華裔科學家黃以靜(Flossie Wong-Staal, 1947-),1994 年當選中研院院士,與蓋羅關係匪淺。
注九:該篇報導作者庫魯德森(John Crewdson)是《芝加哥論壇報》駐華府資深記者,曾獲 1981 年普立茲獎。2002 年,他將該篇報導寫成一本厚達 670 頁的巨著:《科學小說:一樁科學謎案、彌天大謊以及蓋羅的一頁黑暗史》(Science Fictions: A Scientific Mystery, a Massive Cover-up, and the Dark Legacy of Robert Gallo),本文許多資料取自該書。
原載 2008 年 12 月號《科學人》