對神經內分泌這門二十世紀新興的學問而言,除了本系列先前介紹的薛勒夫婦外,另一位獲得「神經內分泌學之父」稱呼的重要人物,就是在醫學生時期協助羅馬尼亞解剖學家波帕進行活體實驗,試圖解開連接下視丘與腦下腺之間門脈血流走向的哈里斯(Geoffrey W. Harris, 1913-1971)。
哈里斯出身英國劍橋大學,受教於著名生殖生理學家馬歇爾(Francis H. A. Marshall, 1878-1949),研究雌兔的排卵控制。兔子屬於反射式排卵動物,也就是說除非有性行為刺激,否則牠們不會排卵;很顯然,卵巢受到神經系統的影響。如果在進行性行為後,將雌兔麻醉或注射正腎上腺素的拮抗劑,都可以阻斷排卵,也進一步佐證神經系統參與控制了反射排卵。
不過,當時已知:卵巢排卵的過程,直接受到腦下腺前葉分泌的激素(黃體生成素)刺激;因此性交時,由陰道及子宮頸接受的感覺訊息,在傳入中樞神經系統後,必定以某種方式傳給了腦下腺前葉,才促使黃體生成素的分泌。至於其詳細機制,則困擾了早期的生理學家相當時日。
哈里斯學士論文的部分實驗,是將金屬電極植入兔腦下視丘部位,然後通以微量電流刺激,發現可刺激卵巢排卵;該結果顯示:下視丘確實可以影響腦下腺前葉的激素分泌。至於下視丘是利用神經纖維直接投射,還是利用血液循環作媒介,將訊息傳給腦下腺,則經過相當漫長且激烈的爭議。
由於因緣湊巧,年輕的哈里斯於一九三五年協助了前來劍橋訪問的波帕,練習在活體動物從上顎鼻咽部位將頭骨鑽開,露出位於大腦底部的腦下腺及下視丘,以觀察腦下腺門脈血液的流向;雖然他和波帕將血流方向弄反了,迫使哈里斯接受腦下腺受到未知神經控制的結論,但這項複雜精巧的手術,卻成為哈里斯日後研究的利器。
在倫敦完成了四年住院醫師訓練後,哈里斯回到劍橋重拾研究,以取得醫學博士學位。在同事葛林(John D. Green, 1917-1964)協助下,他終於確認腦下腺門脈血液,其實是從下視丘往腦下腺的方向流動;因此,下視丘極有可能分泌某些未知物質,經由門脈血流輸送,抵達腦下腺。這就是出名的「神經血管控制腦下腺理論」,是奠定神經內分泌學的基石,也是哈里斯最重要的貢獻,讓他獲得了「神經內分泌學之父」的尊稱。
美妙的理論必須有堅實的證據支持,才能流傳後世(沒有事實證據就提出的理論,只是猜測臆想)。自一九四○年代中葉起,哈里斯以一系列設計精巧、且執行完美的實驗,逐步證實了他提出的理論。首先,他在大鼠身上,以手術切斷連接下視丘與腦下腺的小柄,發現由腦下腺控制的生理功能(譬如生殖)就失去了。然而另一位知名的英國研究員祖克曼(Solly Zuckerman, 1904-1993)以雪貂為實驗動物,卻未能重複哈里斯的結果;祖克曼將報告發表在《自然》期刊,對哈里斯的理論造成嚴重威脅。
為此,哈里斯特地前往祖克曼位於伯明罕大學的實驗室,在顯微鏡下觀察其雪貂腦下腺柄的組織切片。他發現祖克曼的動物在切斷腦下腺柄後,很可能出現了血管再生的現象,因此腦下腺功能得以恢復。為了證實此點,哈里斯也以雪貂為對象,重複該實驗。他甚至在某些動物的腦下腺柄切斷處,插入一小片蠟紙,以防止血管再生。結果一如預期:腦下腺門脈的再生與否,與雪貂生殖功能的恢復之間,具有十足相關。
然而,祖克曼卻不承認自己的實驗有所瑕疵,他在一九五四年的一場學術會議中,與哈里斯進行激辯,甚至到了動氣的地步,讓與會者側目。祖克曼不單是個學者,還是決定英國科學政策的重要人物,一生過得多采多姿;但對於這個問題,他始終堅持己見。一九七八年,祖克曼在一篇以〈懷疑的神經內分泌學家〉(A Skeptical Neuroendocrinologist, 注一)為題的文章中,仍重複他對腦下腺門脈存在及功能的懷疑;他還說:不曉得二○○○年的科學家,對於控制腦下腺前葉功能的看法會是如何。在此我可以說,時序進入二十一世紀,我們仍相信哈里斯的理論是正確的。
此外,哈里斯還進行了一系列腦下腺移植的實驗。他發現:將實驗動物的腦下腺從原來的位置取出,移植到體內其他血液循環充分的所在,可以維持腦下腺細胞的存活,但是由腦下腺前葉所控制的身體功能都喪失了;如將腦下腺移回原本位於下視丘下方的位置,則可恢復大部分功能。這個實驗再度證實:腦下腺前葉受到下視丘分泌的物質所調控。
一九五五年,哈里斯發表了《腦下腺的神經控制》(Neural Control of the Pituitary Gland)一書,將他近十年來的研究作一總結;該專書成了神經血管控制腦下腺理論的聖經,但因發行量有限,在舊書肆一直相當搶手(注二)。
再下來的二十來年間,則是另一批科學家追尋下視丘未知因子的一頁歷史,將於下回分解。
注一:該篇文章出處:Pioneers in Neuroendocrinology II, Meites, J, Donovan BT, McCann SM (eds), Plenum Press, New York, 1978
注二:二十多年前,我的博士論文指導教授就同我提過,他想擁有一本私藏,卻遍尋不得。近年網路發達,搜尋舊書也容易得多;我陸續找到過好幾本待售的舊書,都因價格太貴而買不下手。去年終於以還算合理的價錢購得一本,成了我的藏書。
注三:我的太老師,台大生理學科的彭明聰榮譽教授(中研院院士、前台大醫學院院長),曾於1963-4年前往哈里斯教授的實驗室進修一年,他應該是哈里斯唯一的一位國人弟子。